Rb. Den Haag, 03-10-2023, nr. C/09/653142 / KG ZA 23-730

2. TEVA NEDERLAND B.V.,

3. PHARMACHEMIE B.V.,

allen te Haarlem,

gedaagden,

advocaat: mr. A.A.A.C.M. van Oorschot te Amsterdam.

Eiseressen zullen hierna gezamenlijk Grünenthal (vrouwelijk enkelvoud) genoemd worden en afzonderlijk Grünenthal GmbH en Grünenthal B.V. Gedaagden zullen hierna gezamenlijk Teva c.s. (vrouwelijk enkelvoud) genoemd worden en afzonderlijk Teva B.V., Teva Nederland en Pharmachemie.

De zaak is voor Grünenthal inhoudelijk behandeld door mr. Kleemans voornoemd,

mr. A.H. van Duijn, advocaat te Amsterdam, en dr. M. Klok, octrooigemachtigde, en voor Teva c.s. door mr. Van Oorschot voornoemd, mrs. O.P. Swens, S. Moonen en M. Hendriks, advocaten te Amsterdam, en drs. J.J.M. Verbart, octrooigemachtigde.

Het verloop van de procedure blijkt uit:

- het tussenvonnis van 13 september 2023 waarin de voorzieningenrechter heeft beslist op de incidentele vorderingen ex art. 223 Rv1.(hierna: het tussenvonnis) en Teva c.s. heeft bevolen om Testosteron Teva met onmiddellijke ingang en in ieder geval voor 17:00 uur op 13 september 2023 te (doen) verwijderen uit de G-Standaard van oktober 2023, op straffe van verbeurte van een dwangsom;

- de e-mail van 12 september 2023 van Grünenthal aan de rechtbank (ingezonden met instemming van Teva c.s.).met als bijlage de akte van gedeeltelijke afstand conform artikel 63 ROW2.die Grünenthal op 12 september 2023 (na de mondelinge behandeling) aan het Octrooicentrum Nederland (hierna: OCNL) heeft toegezonden, met het verzoek om de bijgevoegde beperkte conclusies met spoed in het octrooiregister in te schrijven.

Grünenthal vordert – samengevat en met weglating van de provisionele vorderingen waarop reeds is beslist in het tussenvonnis – voor zover mogelijk uitvoerbaar bij voorraad:

Grünenthal legt aan haar vorderingen ten grondslag dat Teva c.s. inbreuk dreigt te maken op EP 208 met haar voorgenomen marktintroductie van het generieke geneesmiddel Testosteron Teva dat onder de beschermingsomvang van (in deze procedure beperkte conclusies 1, 2 en 5 t/m 7 van) het Nederlandse deel van EP 208 valt.

Teva c.s. voert verweer strekkende tot afwijzing van de vorderingen, met veroordeling van Grünenthal in de proceskosten in de zin van artikel 1019h Rv.

Teva c.s. voert aan dat er een serieuze, niet te verwaarlozen kans is dat EP 208 in een bodemprocedure zal worden vernietigd wegens gebrek aan inventiviteit en/of nawerkbaarheid.

Op de stellingen van partijen wordt hierna, voor zover van belang, nader ingegaan.

Bevoegdheid

De voorzieningenrechter is internationaal bevoegd om kennis te nemen van de vorderingen op grond van artikel 4 Brussel I bis-Vo3., aangezien Teva c.s. in Nederland is gevestigd. De relatieve (en exclusieve) bevoegdheid volgt uit artikel 80 lid 2 sub a ROW.

Spoedeisend belang

Niet in geschil is dat sprake is van spoedeisend belang van Grünenthal bij haar vorderingen , gelet op de door Teva c.s. aangekondigde lancering van Teva Testosteron in Nederland in oktober 2023.

Beperkte conclusies

Grünenthal legt aan haar vordering in deze procedure uitsluitend ten grondslag een beperkte set van conclusies. Zij beroept zich niet op het octrooi zoals verleend.

Het betoog van Teva c.s. dat Grünenthal haar verbodsvordering in kort geding niet kan baseren op beperkte conclusies die geen wettelijke status hebben, behoeft geen bespreking, nu Grünenthal na afloop van de mondelinge behandeling een akte van afstand heeft ingediend bij het OCNL, met het verzoek deze met spoed in te schrijven in het octrooiregister. De tekst van het Nederlandse deel van EP 208 na die afstand, komt overeen met de hiervoor in 2.7, 2.8 en 2.9 weergegeven beperkte conclusies. Vanaf het moment van inschrijving van die akte, wat naar de voorzieningenrechter uit het openbare register opmaakt op 15 september 2023 is gebeurd, geldt de beperkte tekst met terugwerkende kracht voor Nederland jegens eenieder (art. 63 ROW). De tekst vormt dan ook de grondslag voor de verbodsvordering en voor een inschatting van de geldigheid in dit kort geding.

Technische achtergrond

De volgende inleiding op de techniek van het octrooi is ontleend aan hetgeen in de Engelse zaak is afgesproken over wat voor deze zaak relevante ‘common general knowlegde’ is, waarnaar partijen in deze zaak hebben verwezen.

Testosteron is het belangrijkste mannelijke geslachtshormoon en onmisbaar voor de ontwikkeling van (primair en secundaire) mannelijke geslachtskenmerken. Testosteron is van groot belang voor het metabolisme en de energiehuishouding en heeft een aanzienlijke invloed op de gemoedstoestand, verstandelijke vermogens, sociaal en seksueel gedrag. De natuurlijke serumconcentratie testosteron ligt tussen de 10 á 12 en 35 nmol/l. Indien het lichaam (de testikels en in mindere mate de bijnieren) van een man te weinig testosteron aanmaakt, is sprake van hypogonadisme. In de klinische praktijk is sprake van hypogonadisme indien een man langdurig een te laag testosteronniveau (minder dan 10 nmol/l) heeft en fysiologische klachten zoals verminderd libido, onvruchtbaarheid, erectieproblemen, osteoporose, spierzwakte, depressie en slaapstoornissen.

Hypogonadisme kan worden behandeld door toediening van testosteron, met als doel de serumconcentratie testosteron voortdurend in het natuurlijke bereik te houden. Omdat testosteron in het lichaam snel wordt afgebroken, is het handhaven van een hoog genoeg testosteronniveau met “gewoon” testosteron alleen mogelijk indien het zeer frequent wordt toegediend. Daarom wordt testosteron toegediend in de vorm van een prodrug, veelal een testosteronester. Een testosteronester is een testosteronmolecuul waaraan een apolaire koolstofketen is vastgezet middels een esterverbinding. In het lichaam wordt de esterverbinding afgebroken, waardoor vrij testosteron ontstaat dat de natuurlijke functie kan uitoefenen. Testosteronesters kunnen oraal, via pleisters, gels of injecties worden toegediend. Op de prioriteitsdatum bestond de meest gangbare behandeling uit een intramusculaire (hierna: IM) injectie bevattende testosteronesters (testosteronenantaat en testosteroncypionaat) in een drager. De testosteronesters worden daarbij opgelost in een olieachtige drager. De olie dient ervoor om de afgifte van de testosteronester te vertragen. De olie blijft gedurende langere tijd in het weefsel bestaan, in de vorm van een zogenoemd depot met daarin de testosteronester. De testosteronester diffundeert langzaam uit de drager naar het weefsel en vervolgens naar het bloed, waar de testosteronester wordt gehydroliseerd (gesplitst in vrij testosteron en het zuur) om vrij (actief) testosteron te vormen. De snelheid waarmee een oliedepot een testosteronester afgeeft, is afhankelijk van een aantal factoren, waaronder de lipofiliciteit en de viscositeit van de drager (wat weer afhangt van de samenstelling daarvan en de concentratie van de componenten), de lipofiliciteit, hoeveelheid en concentratie van de testosteronester, het volume van de geïnjecteerde formulering en de snelheid waarmee de olie uit het lichaam verdwijnt. Lipofilicieit betreft het vermogen van een stof om op te lossen in een vetachtige omgeving (in tegenstelling tot hydrofiliciteit, wat duidt op de oplosbaarheid in water). Viscositeit betreft de stroperigheid van een stof. Hoe hoger de lipofiliciteit en de viscositeit van de drager, hoe langzamer over het algemeen de afgifte is, maar hoe moelijker de testosteronester in het algemeen daarin oplost. Het maximale volume dat aanvaardbaar (zonder al te veel ongemak) in de gluteus medius (bilspier) van een patiënt kan worden geïnjecteerd is rond de 2-4 ml, waarbij 5 ml op de prioriteitsdatum het maximaal toegestane volume was voor therapeutisch gebruik.

Het octrooi

Het octrooi ziet op formuleringen ter behandeling van, kort gezegd en voor zover van belang, hypogonadisme. Het verschaft daartoe farmaceutische samenstellingen en therapeutische toepassingen daarvan. In de beschrijving van het octrooi is uiteengezet dat de standaard behandeling van hypogonadisme op de prioriteitsdatum bestond uit de toediening van IM injecties met testosteronesters met relatief korte koolstofketens. Die behandeling moest elke twee tot drie weken worden herhaald. Het nadeel daarvan is niet alleen frequente doktersbezoeken, regelmatige pijnlijke injecties maar ook klachten over fluctuaties in serum testosteronniveaus.

De uitvinding ziet op het voorzien in samenstellingen van testosteronesters in ricinusolie die zorgen voor langdurige betrouwbare en fysiologisch aanvaardbare serum testosteronniveaus, en wel zodanig dat selectie-intervallen na een initiële opstartfase in een onderhoudsfase beperkt kunnen worden tot injecties met intervallen van 12 weken. Het octrooi leert dat die lange intervallen kunnen worden bereikt door optimalisering van het depoteffect van de formulering, waardoor de testosteronesters langzaam degraderen tot vrij testosteron en daardoor gedurende langere periode een natuurlijke serumconcentratie testosteron wordt bereikt zonder schommelingen.

Inbreukverweer: Nederlandse deel niet geldig

Grünenthal stelt dat Teva c.s. inbreuk maakt op conclusies 1, 2, 5, 6 en 7 van het octrooi zoals in deze zaak voor Nederland beperkt. Dat Testosteron Teva onder die conclusies valt is, met uitzondering van conclusie 2, niet in geschil. Teva c.s. betoogt echter dat de conclusies van het octrooi niet geldig zijn. In het bijzonder voert zij aan dat conclusie 1 niet geldig is wegens gebrek aan inventiviteit uitgaande van Von Eckardstein. Subsidiair, voor het geval het betoog van Grünenthal op zou gaan dat de vakpersoon niet zonder inventieve arbeid tot de in conclusie 1 belichaamde uitvinding zou komen, voert zij aan dat die conclusie ‘op basis van dezelfde redenering’ niet over de volle breedte nawerkbaar is. Tegen de conclusies in beperkte vorm zijn geen toegevoegde materie-weren gevoerd.

Teva c.s. betoogt in de eerste plaats dat de vorderingen voor het treffen van voorlopige voorzieningen in (de hoofdzaak van) dit kort geding moeten worden afgewezen zonder verdere toetsing, omdat de genoemde buitenlandse bodemuitspraken (2.13 en 2.15), waarbij de Duitse en Britse delen van het octrooi zijn vernietigd, reeds meebrengen dat is voldaan aan de toets in kort geding dat een serieuze, niet te verwaarlozen kans bestaat dat het Nederlandse deel van het octrooi nietig wordt bevonden in een bodemprocedure. Dit geldt volgens Teva c.s. te meer nu partijen in de buitenlandse procedures in hoge mate dezelfde argumenten als in de onderhavige procedure aanvoeren op basis van dezelfde documenten en dat het gaat om gezaghebbende buitenlandse rechterlijke colleges.

Dit betoog wordt niet gevolgd. Aan beslissingen van buitenlandse bodemrechters komt weliswaar groot gezag toe, maar de Nederlandse kortgedingrechter is daaraan niet gebonden en zal zich een eigen oordeel over de gevoerde nietigheidsverweren moeten vormen. Dit is temeer het geval wanneer de grondslag en het debat anders zijn en de te gebruiken toets afwijkt.

In deze zaak komt de voorzieningenrechter tot een andere uitkomst dan de buitenlandse rechters met betrekking tot parallelle octrooien. In de eerste plaats is daarbij van belang dat in de onderhavige procedure – na de gedeeltelijke afstand door Grünenthal – een beperkter octrooi voorligt dan in de Duitse en Engelse procedures, waarbij conclusie 1 verder is ingeperkt, zoals hierna wordt toegelicht. Ook zijn de thans gevoerde stellingen en weren niet identiek aan die in de buitenlandse procedures; zo is door beide partijen een beroep gedaan op andere deskundigen(verklaringen), waardoor het debat ook inhoudelijk afwijkt. Verder geldt dat de aan te leggen toets in Nederland niet geheel dezelfde lijkt. In het bijzonder geldt dat het Engelse oordeel met betrekking tot plausibiliteit (zie hiervoor onder 2.15), niet dezelfde is als de toets die in Nederland in dit geval, na de uitspraak van de Grote Kamer van Beroep (GKB) van het Europees Octrooibureau (EOB) van 23 maart 2023 (G2/21)4.naar voorlopig oordeel voor inventiviteit moet worden gebruikt.

Ook het betoog van Teva c.s. dat op inhoudelijke gronden moet worden aangenomen dat een serieuze, niet te verwaarlozen kans bestaat dat het Nederlandse deel van het octrooi nietig wordt bevonden in een bodemprocedure, slaagt naar voorlopig oordeel niet. Dit wordt hierna toegelicht.

Conclusie 1 (niet) inventief?

De voorzieningenrechter zal eerst de primaire inventiviteitsaanval op conclusie 1 bespreken. Een voorlopig oordeel dat die conclusie geldig is, rechtvaardigt reeds een verbod, zodat geen belang bestaat bij een voorlopig oordeel over andere conclusies.

Bij de beoordeling van de inventiviteit zal de voorzieningenrechter met partijen, de zogenoemde problem solution approach (hierna PSA) als hulpmiddel gebruiken. Daarbij wordt vastgesteld wat de technische effecten zijn van de verschillen tussen de kenmerken van de octrooiconclusie zoals verleend en de meest nabije stand van de techniek. Aan de hand van die technische effecten wordt het objectieve technische probleem vastgesteld, dus het probleem dat moet worden opgelost om de technische effecten te bereiken. Vervolgens wordt beoordeeld of de gemiddelde vakpersoon, in aanmerking genomen zijn algemene vakkennis, op de prioriteitsdatum zonder uitvinderswerkzaamheid tot de oplossing volgens het octrooi (de kenmerken van de octrooiconclusie) zou komen.

Conclusie 1

Conclusie 1 van het octrooi is na afstand aanzienlijk beperkt, door incorporatie van de onderconclusies 2, 3 (gedeeltelijk), 5 en 6 en kenmerken uit de (oorspronkelijke) beschrijving. Aan de hand van de hierna opgenomen onderverdeling in deelkenmerken, licht de voorzieningenrechter toe op welke punten dit het geval is:

Samenstelling geformuleerd

voor intramusculaire injectie

als één enkele dosis, welke samenstelling omvat

750 mg tot 1500 mg testosteronundecanoaat; en

een drager die

ricinusolie in een concentratie van 25-45 volumeprocent en

een co-oplosmiddel in een hoeveelheid van 55 tot 65 vol% van de drager omvat,

waarbij het co-oplosmiddel benzylbenzoaat is.

Waar in de conclusie zoals verleend voor de werkzame stof een brede groep van testosteronesters werd geclaimd, is de conclusie na afstand beperkt tot één bepaalde testosteronester: testosteronundecanoaat (TU), waarbij testosteron is veresterd met een zuur (undecaanzuur) met een alifatische koolstofketen die elf koolstofaftomen heeft. Ten tweede is toegevoegd dat de samenstelling is geformuleerd als één enkele dosis omvattende 750 mg tot 1500 mg TU (kenmerken 1.3 en 1.4). Een en ander vindt, naar Grünenthal onbetwist heeft gesteld, basis in conclusie 3 zoals ingediend en verschillende delen van de aanvrage.

Een verdere beperking ziet op de drager. De conclusie zoals verleend zag op een drager die ricinusolie in een concentratie van 25-45 volumeprocent bevatte. Daarnaast was sprake van een niet nader gespecificeerd ‘co-oplosmiddel’. In conclusie 1 na afstand is de claim beperkt tot een specifiek co-oplosmiddel, te weten BzBzo, en wel in een volumepercentage variërend van 55 tot 65. Ook met betrekking tot deze wijzigingen (in deelkenmerken 1.7 en 1.8) is niet in geschil dat hiervoor een basis is te vinden in het octrooi zoals verleend.

Samenvattend bestaat de samenstelling van de formuleringen die onder bescherming worden gesteld in conclusie 1 na afstand, uit drie specifiek genoemde stoffen, te weten:

- TU (750-1500 mg)

en een drager, waarbij de drager omvat (‘comprising’):

Daarbij is in de hier voorliggende conclusie 1, de range voor elke stof (TU, ricinusolie en BzBzo) beperkt tot de ‘most preferable’ range die in de beschrijving van de aanvrage en van het octrooischrift is geopenbaard:

Gebruiksconclusie 5 en 8 na afstand zijn op dezelfde wijze beperkt voor wat betreft de samenstelling van de formulering. Daarnaast is aan die conclusies een specifiek doseringsregime toegevoegd.

Partijen verschillen van mening over de uitleg van het volgende: Teva c.s. betoogt dat de percentages die geclaimd zijn voor de twee componenten van de drager, ruimte laten voor de mogelijke aanwezigheid van andere bestanddelen (een ander co-oplosmiddel of co-oplosmiddelen) tot 0-20 volume% van de drager. Grünenthal brengt hier tegenin dat de vakpersoon in het octrooischrift noch in de oorspronkelijke aanvrage enige aanwijzing vindt voor de aanwezigheid van een (tweede) co-oplosmiddel zodat die mogelijkheid zuiver hypothetisch is. Naar voorlopig oordeel zal de vakpersoon, het octrooischrift lezend met een ‘mind willing to understand’, het geclaimde niet zo begrijpen dat bedoeld is om een tweede oplosmiddel toe te voegen. In de beschrijving en in de conclusies (zoals aangevraagd, verleend en beperkt) is steeds sprake van ‘a vehicle comprising castor oil and a co-solvent’ [nadruk toegevoegd, voorzieningenrechter]. De vakpersoon zou het geclaimde ook anders kunnen begrijpen, bijvoorbeeld zo dat de in de aanvrage geopenbaarde meest beperkte range voor ricinusolie te ruim is aan de onderkant in combinatie met de meest beperkte range voor een co-oplosmiddel (zie 4.20) waartoe die conclusie zoals deze voorligt is beperkt, en die meest beperkte ranges niet op elkaar aansluiten (waardoor 25-35 vol% ricinusolie in feite niet mogelijk is).

Vakpersoon

In dit kort geding is geen onderwerp van debat geweest wie op de prioriteitsdatum moet worden aangemerkt als de relevante gemiddelde vakpersoon voor de techniek waarop dit octrooi ziet (hierna de vakpersoon). De voorzieningenrechter gaat er met de Duitse en Engelse rechters vanuit dat de vakpersoon in deze een team is, bestaande uit een clinicus (zoals een uroloog), een formuleringsdeskundige en een farmacoloog (met kennis van farmacokinetiek).

Meest nabije stand van de techniek: Von Eckardstein

Niet in geschil is dat Von Eckardstein (zie 2.17) moet worden aangemerkt als meest nabije stand van de techniek bij toepassing van de PSA. In die wetenschappelijke publicatie worden de resultaten gepresenteerd van een langlopend (ruim drie jaar) klinisch onderzoek (een fase-II studie), waarbij de resultaten (waaronder de serumtestosteron-niveaus) zijn onderzocht bij het toedienen van 1000 mg TU in een drager van ricinusolie, bij wijze van IM injectie als testosteronsubstitutietherapie bij de behandeling van hypogonadisme bij zeven mannen. De patiënten zijn behandeld met IM injecties gegeven op injectie-intervallen van maximaal 12 weken, en wel als volgt. Na een washout phase van minimaal 4 weken voorafgaand aan de eerste TU IM injectie, zijn in een opstartfase 4 injecties toegediend met een interval van steeds 6 weken. Daarna is het interval tussen de injecties geleidelijk verhoogd en vanaf de 10e injectie was het interval tussen twee injecties maximaal 12 weken.

Von Eckardstein concludeert dat verlenging van de intervallen tot twaalf weken bij deze patiënten mogelijk blijkt met (behoud van) fysiologisch aanvaardbare serumtestosteronwaarden5.gedurende het hele interval. De gebruikte samenstelling met TU, maakt langere injectie-intervallen (tot 12 weken) mogelijk in vergelijking met conventionele testosteronsubstitutie-therapieën, waarbij in het algemeen testosteronesters met korte koolstofketens werden gebruikt en waarbij tussen de injecties maar 2 of 3 weken zitten. In de samenvatting in de kop van de publicatie is dit als volgt verwoord:

En aan het slot van de discussion in de publicatie, staat:

Over de samenstelling van de injecties is in Von Eckardstein opgenomen dat elke ampul 1000 mg TU bevat opgelost in 4 ml ricinusolie en dat het volledige volume van een ampul in een keer werd toegediend (zie 2.17.2).

Het onderzoek in Van Eckardstein bouwt voort op twee eerdere onderzoeken, te weten:

- Behre6.(Behre et al, 1999), waarin de farmacokinetiek van een enkele injectie TU opgelost in ricinusolie werd vergeleken met de farmacokinetiek van een enkele injectie TU opgelost in theezaad-olie (genoemd in het octrooischrift [0009]).

- Nieschlag7.(Nieschlag et al, 1999), waarin 4 injecties van dezelfde formulering als in Von Eckardstein werden toegediend met intervallen van 6 weken.

Verschilkenmerken

In Von Eckardstein is niet de precieze (samenstelling van de) formulering geopenbaard van het TU preparaat waarmee fysiologisch acceptabele serumtestosteronniveaus gedurende 12 weken is bereikt. De verschilkenmerken tussen hetgeen Von Eckardstein leert over de samenstelling en wat in (beperkte) conclusie 1 onder bescherming is gesteld, is hieronder weergegeven in tabelvorm. Gelet op de hiervoor in 4.22 gegeven uitleg, bestaat geen aanleiding om de mogelijkheid van een tweede co-oplosmiddel voor de drager toe te voegen, zoals Teva c.s. betoogt.

Partijen zijn het grotendeels eens over de verschilkenmerken. Grünenthal stelt alleen dat Von Eckardstein met de passage ‘1000 mg TU dissolved in 4 ml castor oil’ [zie 2.17.2] een precieze formulering openbaart bestaande uit uitsluitend 1000 mg TU in 4 ml zuivere ricinusolie (250 mg/ml), Aan die – door Teva c.s. gemotiveerd betwiste – stelling gaat de voorzieningenrechter – gelet op onder andere de hoge viscositeit van ricinusolie – als voorshands niet aannemelijk voorbij. De eenvoudig op te zoeken of bij de vakpersoon al bekende hoge viscositeit van ricinusolie (600-800 mPa·s) brengt mee dat de relevante vakpersoon, waaronder een farmacoloog en een formuleringsdeskundige, zou begrijpen dat ten minste één co-oplosmiddel nodig is om tot een realistische bruikbare formulering te komen. Dit is toegelicht door prof. Vromans, deskundige van Teva c.s. (hierna Vromans). Dit kan echter ook worden afgeleid uit de verklaring van de eigen deskundige van Grünenthal, prof. Frijlink (hierna Frijlink) (overgelegd als productie EP37):

“Het is niet onmogelijk om viskeuze substanties (zoals ricinusolie) intramusculair toe te

dienen, al zal dit wellicht moeilijker zijn en pijnlijker voor de patiënt.” (randnummer 45, eerste zin, onderstreping voorzieningenrechter)

en

“Ik heb opgemerkt dat professor Vromans ervan uitgaat dat de maximale viscositeit voor intramusculaire injectie 100 mPa.s is. Dat lijkt mij aan de lage kant. Het tekstboek Herzfeldt beschrijft bijvoorbeeld een maximum van 200 mPa.s. (…) Een hogere viscositeit maakt een injectie niet onmogelijk. Bij heel hoge viscositeit wordt injectie moeilijker en pijnlijker, maar het kan wel, en gebeurt ook, ook in een therapeutische setting.” (randnummer 39)

Frijlink betwist weliswaar dat de door Vromans genoemde bovengrens voor viscositeit van een oplossing die praktisch bruikbaar is voor IM injectie 100 mPa·s is, maar de door hem met verwijzing naar een tekstboek genoemde bovengrens van rond de 200 mPa·s, ligt ook ver, en wel tenminste een factor drie, onder voornoemde – door hem bevestigde (EP37, randnr. 37) – hogere viscositeit van pure ricinusolie (600-800 mPa·s). De vakpersoon zou dan ook niet verwachten dat zeven patiënten gedurende ruim drie jaar met dergelijke (moeilijke en pijnlijke) injecties zouden zijn behandeld, te meer nu onder ‘Results’ in Von Eckardstein is opgenomen: ‘Injections were well toletarated by all men except one (…)’.

Technisch effect verschilkenmerken

Partijen twisten over de vraag of het door het door Grünenthal gestelde technisch effect, te weten het bereiken van constante fysiologisch aanvaardbare serum testosteronniveaus gedurende de in Von Eckardstein geopenbaarde langere intervallen met de in conclusie 1 onder bescherming gestelde samenstellingen (kort gezegd, ‘dat het werkt’, hierna ook wel ‘de verbeterde depotwerking’), mag en/of moet worden meegenomen als technisch effect van de verschilkenmerken, en derhalve bij de formulering van het objectieve technische probleem.

Teva c.s. beoogt dat dit technisch effect niet mag worden meegenomen. Het technisch effect van de verschilkenmerken is volgens haar uitsluitend het verschaffen van (alternatieve) TU-samenstellingen (Conclusie van Antwoord randnr. 5.66). Het effect van de verbeterde depotwerking mag, naar zij aanvoert, niet worden meegenomen omdat dit effect voor de vakpersoon niet over de volle breedte van de conclusie ‘derivable’ is uit de aanvrage. Zij beroept zich daarbij op uitspraken van de TKB uit 1995 (Agrevo8.), van het gerechtshof Den Haag uit 20179.en op de reeds genoemde uitspraak van de GKB G2/21. Volgens Teva volgt daaruit dat het niet voldoende is om in het octrooi van één formulering bewijs te laten zien wanneer ranges worden geclaimd. De vakpersoon moet uit de aanvrage kunnen afleiden dat het technische effect waarop een beroep wordt gedaan ook daadwerkelijk gerealiseerd wordt voor alle mogelijke formuleringen die onder de beschermingsomvang van de conclusie vallen.

Het standpunt van Grünenthal is dat het gestelde technisch effect wel mag worden meegenomen. Zij voert aan dat de lat daarvoor in het kader van inventiviteit laag ligt, zoals bevestigd in G2/21, en dat alleen van belang is of de vakpersoon uit de aanvrage zal kunnen afleiden dat dit effect zich voordoet, hetgeen hier het geval is. Het is daarbij, aldus Grünenthal, niet nodig ondubbelzinnig te bewijzen dat de conclusies over de hele breedte ‘werken’. Het opnemen van bewijs in de aanvrage dat ten minste één samenstelling werkt is voldoende behalve in ‘extreme gevallen’, die hier, in ieder geval na de beperking van de conclusie, niet aan de orde zijn. De bewijslast dat niet afleidbaar is dat het niet over de volle breedte van conclusie 1 werkt ligt volgens haar bij Teva c.s..

De voorzieningenrechter stelt voorop dat niet in geschil is dat het gestelde technisch effect (‘dat het werkt’) niet als (deel)kenmerk onderdeel uitmaakt van conclusie 1. Volgens de tekst van de conclusie (na afstand) is voor de daar onder bescherming gestelde farmaceutische samenstellingen alleen vereist dat deze geformuleerd zijn ‘voor intramusculaire injectie als één enkele dosis’. Dat die samenstellingen ook werken, dat wil zeggen het effect hebben dat daarmee de in Von Eckardstein beschreven intervallen kunnen worden bereikt met behoud van aanvaardbare testosteronniveaus, maakt niet als kenmerk onderdeel uit van conclusie 1 (anders dan in de gebruiksconclusies 5, 6 en 7 die Grünenthal tevens aan haar vorderingen ten grondslag legt).

Bij de beoordeling van de vraag of het gestelde technische effect in dit geval kan worden toegeschreven aan de verschilkenmerken en mag of moet worden meegenomen bij de vaststelling van de objectieve probleemstelling, zoekt de voorzieningenrechter met partijen deels aansluiting bij de recente gezaghebbende uitspraak van de GKB. In G2/21 heeft de GKB beoordeeld wanneer een octrooihouder zich in het kader van de beoordeling van de inventiviteit van zijn uitvinding mag beroepen op een daardoor bereikt technisch effect. Volgens de order van de GKB is dat het geval:

“if the skilled person, having the common general knowledge in mind, and based on the application as originally filed, would derive said effect as being encompassed by the technical teaching and embodied by the same originally disclosed invention”. 10.

Elders in de uitspraak (paragrafen 72, 87, 93 en 94) gebruikt de GKB in plaats van ‘would derive’ ook de termen ‘derivable’, ‘would understand’ en ‘would consider’. Naar voorlopig oordeel wordt daarmee steeds hetzelfde bedoeld, en komt de toets, naar het Nederlands vertaald, neer op het volgende:

Zou de gemiddelde vakpersoon met gebruikmaking van zijn algemene vakkennis op de prioriteitsdatum, uit de oorspronkelijke aanvrage begrijpen, althans is voor hem daaruit afleidbaar, dat het gestelde technische effect door de technische leer daarvan wordt omvat en dezelfde daarin geopenbaarde uitvinding belichaamt.

Uit G2/21 volgt niet dat in de aanvrage bewijs moet zijn opgenomen dat het gestelde technische effect zich daadwerkelijk voordoet of dat dit in de aanvrage aannemelijk wordt gemaakt. Voorts heeft de GKB heeft in par. 95 van G2/21 aangegeven dat de ‘vrij abstracte’ criteria die het in G2/21 heeft vastgesteld, in een concreet geval moeten worden ingevuld op basis van de specifieke omstandigheden van het geval. Daarbij gaat het erom vast te stellen wat er nodig is voor de gemiddelde vakpersoon om uit de aanvrage te kunnen afleiden dat het gestelde technische effect werd omvat door de technische leer daarvan. Dat hangt af van de specifieke omstandigheden van het geval.

In dit geval zal, naar voorlopig oordeel, de vakpersoon zonder meer afleiden uit de aanvrage dat het door Grünenthal gestelde technische effect door de technische leer daarvan wordt omvat en dezelfde daarin geopenbaarde uitvinding belichaamt. Dat technisch effect wordt immers uitdrukkelijk en specifiek als de primaire doelstelling van het octrooi, ook in de aanvrage, genoemd. Dat volgt reeds uit de titel, in de Nederlandse vertaling: Werkwijzen en farmaceutische samenstellingen voor het betrouwbaar tot stand brengen van aanvaardbare testosterongehaltes in serum. In [0001] van het octrooischrift is vervolgens toegelicht dat het daarbij gaat om aanvaardbare serum testosteronniveaus gedurende langere tijd en in [0016] dat met de in de uitvinding gebruikte injecteerbare testosteronesters binnen een korte periode fysiologisch normale testosteronniveaus worden bereikt die gedurende langere periode worden gehandhaafd, zonder schommelingen in het normale fysiologische bereik te vertonen. Ook uit de ‘detailed description of the invention’ in [0021] volgt dat (de werkwijzen en) preparaten volgens de uitvinding snel leiden tot fysiologisch normale serum testosteronniveaus die gedurende langere periode worden gehandhaafd, waardoor significant langere injectie-intervallen mogelijk zijn. Deze paragrafen komen ook voor in de aanvrage. Het verschaffen van werkwijzen en preparaten met voornoemd effect/werking, moet dan ook worden aangemerkt als de technische leer (ook wel de uitvindingsgedachte) van EP 208.

Voorts is van belang dat in (de aanvrage voor) dit octrooi in de beschrijving (klinisch) bewijs is opgenomen dat met een formulering die binnen het bereik van conclusie 1 valt, het gestelde technische effect wordt bereikt. In het octrooischrift zijn proeven en de resultaten daarvan opgenomen (examples 2, 3 en 4, zie 2.6, slot), waarmee de therapeutische werkzaamheid, veiligheid en het pharmacokinetisch profiel zijn getest. Daarbij is voor één bepaalde samenstelling aangetoond dat daarmee (bij de behandeling van hypogonadisme) langere interjectie-intervallen worden bereikt met behoud van fysiologisch acceptabele testosteronniveaus. De samenstelling waarmee die proeven zijn gedaan bevat 1000 mg TU (250 mg/ml) in een drager van (uitsluitend) ricinusolie en BzBzo in de verhouding 1:1,7 in een volume van 4 ml. Dat komt overeen met volumepercentages van ricinusolie en BzBzo van respectievelijk 37 en 63 %. Deze samenstelling valt, zoals gezegd, binnen het bereik van conclusie 1 en is ook afzonderlijk onder bescherming gesteld in conclusie 3.11.

Het voorgaande is niet in geschil. Teva c.s. betoogt echter dat, nu de claim ziet op ranges en niet op een enkele samenstelling of één enkele stof12., het gestelde technisch effect alleen mag worden meegenomen wanneer de vakman uit het octrooischrift zal afleiden dat het technisch effect zich voordoet over de volle breedte van de claim. Wat daarvan ook zij, zeker voor de beperkte conclusie 1 is aan die voorwaarde naar voorlopig oordeel voldaan. De technische leer van het octrooi is erop gericht om formuleringen te verschaffen die werken, dus met het gestelde technisch effect. De vakpersoon kan dan ook uit het octrooischrift afleiden dat met de formuleringen die in conclusie 1 na afstand worden geopenbaard, het effect wordt bereikt dat met de geopenbaarde formuleringen langere injectie-intervallenmogelijk zijn (na een opstartfase), met behoud van het beoogde serum testosteronniveau. Daarbij heeft hij geen aanleiding om te denken dat dit niet over de volle breedte van de beperkte ranges het geval zal zijn, althans dat is door Teva c.s. niet aannemelijk gemaakt. Het gaat er alleen om dat het voor de gemiddelde vakpersoon met gebruikmaking van zijn algemene vakkennis op de prioriteitsdatum uit de aanvrage afleidbaar (“derivable”) is dat het gestelde technische effect door de technische leer daarvan wordt omvat en dezelfde daarin geopenbaarde uitvinding belichaamt. Bewijs daarvoor is niet nodig. Op basis van zijn algemene vakkennis, wist de vakpersoon op de prioriteitsdatum welke factoren van invloed zijn op het depoteffect en derhalve op de langere werkzaamheid van de geformuleerde samenstellingen nadat het geven van een injectie (zie 4.6 en 4.7). Hetgeen hem uit dien hoofde bekend was, maakt naar voorlopig oordeel niet dat de vakpersoon, gelet op de relatief beperkte ranges in conclusie 1 (na afstand), zal denken dat een formulering die binnen de ranges ligt, of dat een substantieel deel van de formuleringen die binnen de ranges ligt, niet zou werken. Dat is door Teva c.s. ook niet gemotiveerd gesteld.

Bij toepassing van de G2/21-toets bij de beoordeling van inventiviteit bij een conclusie waarin het technische effect niet als kenmerk onderdeel uitmaakt, is het dus, naar voorlopig oordeel, anders dan Teva c.s. met verwijzing naar de zaak Agrevo van de TKB13.aanvoert, dan ook niet nodig dat de octrooihouder, over de volle breedte van de conclusie bewijs levert, of in kort geding aannemelijk maakt, dat het technisch effect met in ieder geval het merendeel van de geclaimde samenstellingen, werkt. Dit zou, voorshands oordelend, slechts anders zijn als Teva c.s., voldoende gemotiveerd aannemelijk zou hebben gemaakt dat de vakpersoon niet uit de aanvraag zal afleiden, of reden zal hebben om te twijfelen, dat dit technische effect (het verbeterde depoteffect) zich over de volle breedte van conclusie 1 na afstand voordoet. Op Teva c.s. rust, voorlopig oordelend, immers de plicht dit te stellen en in kort geding voorshands aannemelijk te maken.14.Teva c.s. heeft daartoe aan de hand van verklaringen van haar deskundigen (uitsluitend) aangevoerd dat het voor de vakpersoon niet geloofwaardig is, dat de formulering waarbij de maximaal geclaimde hoeveelheid van 1500 mg TU wordt gebruikt, het technisch effect zal hebben omdat die hoeveelheid TU niet kan worden opgelost in 4 of (max.) 5 ml (het maximaal aanvaardbare volume, zie hiervoor onder 4.7) ricinusolie en BzBzo (naar de voorzieningenrechter aanneemt bij kamertemperatuur). Grünenthal heeft aangevoerd dat de conclusie niet vereist dat de volledige hoeveelheid TU is opgelost, en dat ook een samenstelling met 1500 mg TU in 4 ml naar verwachting een verbeterde depot en derhalve het gestelde effect zal hebben, ongeacht of een deel van de TU niet is opgelost. Hier heeft Teva cs onvoldoende tegenovergesteld. Andere argumenten om aannemelijk te maken dat de vakpersoon zal twijfelen of het technisch effect wel over de volle ranges wordt behaald, heeft Teva c.s. niet aangevoerd. In het bij zonder heeft zij geen enkele proef overgelegd (of aangeboden die te doen) die laat zien dat een samenstelling die valt binnen conclusie 1 na afstand, niet zou werken. Uit door haar overgelegde proeven met betrekking tot de oplosbaarheid en viscositeit van TU in dragers bevattende verschillende combinaties van ricinusolie en BzBzo, volgt veeleer het tegendeel. Daaruit blijkt dat ook met een samenstelling van een drager die buiten de range valt (60% ricinusolie en 40% BzBzo, een samenstelling waarvan de vakman zal verwachten dat de oplosbaarheid van TU daarin minder goed is en de viscositeit hoger – dus naar verwachting met een beter depoteffect – dan in de omgekeerde verhouding 40/60 die wel binnen het bereik van de conclusie valt), TU daarin oplosbaar is in de gewenste hoeveelheid (iets meer dan 250 mg/ml) en dat de viscositeit ook acceptabel is op 113 mPa·s. Weliswaar was de tijd om extra proeven uit te voeren in dit kort geding (te) beperkt, maar in de Duitse en Engelse bodemprocedures, die al veel langer liepen, zijn dergelijke proeven voor zover bekend ook niet overgelegd door Teva c.s.. Het had van haar wel verwacht mogen worden om met meer te komen om haar standpunt aannemelijk te maken dat de vakpersoon zou verwachten, op grond van zijn algemene vakkennis, dat een deel van de geclaimde formuleringen niet zou werken.

Daar staat tegenover dat Grünenthal heeft gewezen op ‘post-filed evidence’ dat haar standpunt ondersteunt dat het technisch effect over de volle breedte wordt verkregen. Het gaat daarbij om samenstellingen waarvan vaststaat dat deze voldoen aan het technisch effect omdat deze als (goedgekeurde) geneesmiddelen op de markt zijn. Dit is in de eerste plaats Nebido (zie 2.2). Daarin wordt een samenstelling geopenbaard van een 4 ml oplossing voor injectie met daarin 1000 mg TU (250 mg/ml) opgelost in een drager van ricinusolie en 2000 mg (500 mg/ml) BzBzo. Partijen zijn het erover eens dat dit overeenkomt met ongeveer 40,5 vol% ricinusolie en 59,5 vol% BzBzo. De tweede formulering waarvan is bewezen is dat deze werkt, is in de VS op de markt onder de naam Aveed en heeft de volgende samenstelling: 3 ml oplossing voor injectie met daarin 750 mg TU (250 mg/ml) opgelost in een drager van 1500 mg BzBzo (59,5 vol%) en 885 mg ricinusolie (40,5 vol%). In dit geval is sprake van bewijs van na de aanvraagdatum, waaruit volgt dat het geclaimde effect zich ook daadwerkelijk in vivo voordoet bij twee andere formuleringen (dan de in de examples van het octrooischrift geopenbaarde) die binnen het bereik van conclusie 1 vallen. Dit bevestigt hetgeen uit het octrooischrift afleidbaar is.

De conclusie van het voorgaande is dat het gestelde technisch effect – te weten het bereiken van constante fysiologisch aanvaardbare testosteronniveaus gedurende de in Von Eckardstein geopenbaarde langere intervallen – onderdeel uitmaakt van de verschilkenmerken omdat dit voor de vakpersoon ‘derivable’ is uit de aanvrage en belichaamd is in de geclaimde formuleringen volgens de beperkte tekst, welke samenstellingen ook onderdeel uitmaakten van de in de oorspronkelijk aanvrage geopenbaarde uitvinding.

Het objectieve technische probleem

Het voorgaande leidt ertoe dat het technische effect mag worden meegenomen bij de formulering van het objectieve technische probleem. Het objectieve technische probleem uitgaande van Von Echardstein is dan, gelet op het voorgaande: ‘het verschaffen van een TU formulering met 1000 mg TU in een drager bevattende ricinusolie, die geschikt is voor IM injectie waarbij stabiele fysiologisch aanvaardbare serumtestosteronniveaus worden bereikt en behouden bij toediening met langere injectie-intervallen (minstens even lange injectie-intervallen als in Von Eckardstein)’. Daarover bestaat, als wordt aangenomen dat het gestelde technisch effect moet worden meegenomen, geen wezenlijk geschil.

Komt de vakpersoon zonder inventieve arbeid tot de materie van conclusie 1 uitgaande van Von Eckardstein?

Uitgaande van het hiervoor geformuleerde objectieve technische probleem, moet vervolgens worden beoordeeld of de vakpersoon zonder inventieve arbeid tot de in conclusie 1 (na afstand) belichaamde uitvinding zou komen.

Teva c.s. voert aan dat geen sprake is van inventiviteit omdat de vakpersoon die vanuit Von Eckardstein een effectieve TU-formulering in ricinusolie met een langdurige depotwerking probeert te maken, zonder inventieve stap uitkomt bij de materie volgens conclusie 1. Teva c.s. beschrijft een aantal stappen die de vakpersoon achtereenvolgens zou nemen om zonder inventieve arbeid tot de uitvinding te komen. Naar zij terecht aanvoert, vormt het feit dat een aantal stappen moeten worden doorlopen op zichzelf geen beletsel om te kunnen concluderen dat de uitkomst voor de hand ligt. Volgens vaste rechtspraak kan geen inventiviteit worden aangenomen in een geval waarin voor het oplossen van het objectieve technische probleem verschillende opeenvolgende stappen nodig zijn, indien en voor zover het nemen van iedere stap op zichzelf voor de gemiddelde vakpersoon voor de hand lag, gelet op wat hij in de voorgaande stap had bereikt en wat hem verder te doen stond om uiteindelijk tot de oplossing te komen.15.

Volgens Teva c.s. zou de vakpersoon routinematig de volgende stappen doorlopen op tot de uitvinding te komen.

Grünenthal heeft gemotiveerd betwist dat de afzonderlijke stappen, en de opeenvolging van die stappen, voor de hand liggen. Dat verweer slaagt: naar voorlopig oordeel van de voorzieningenrechter zou de vakpersoon niet zonder inventieve arbeid door middel van deze stappen tot een geclaimde formulering zijn gekomen. Daartoe is het volgende redengevend.

Hiervoor (in 4.29 en 4.30) is reeds besproken dat de eerste stap inderdaad voor de hand ligt, gelet op de viscositeit van ricinusolie. Daar komt bij dat de vakpersoon, naar Teva c.s. terecht aanvoert, met een eenvoudige oplosbaarheidstest kan vaststellen dat 1000 mg TU niet in 4 ml pure ricinusolie kan worden opgelost, terwijl in Von Eckardstein sprake is van het oplossen van die hoeveelheid in dat volume.

In de tweede stap strandt de nietigheidsaanval naar voorlopig oordeel echter, in de eerste plaats omdat niet duidelijk is waarom de vakpersoon zou kiezen voor slechts één co-oplosmiddel, en wel voor BzBzo, omdat BzBzo zoals Grünenthal heeft betoogt, niet, althans niet de enige, voor de hand liggende mogelijkheid is. Teva c.s. redeneert dat de vakpersoon uit de publicatie van Riffkin en uit een door Vromans genoemd overzicht van de samenstelling van op de prioriteitsdatum bekende (naar zij stelt) vergelijkbare formuleringen van hormoonesters, zou afleiden dat BzBzo een geschikt co-oplosmiddel is. Bovendien zou in Von Eckardstein zelf een pointer staan naar BzBzo als geschikt co-oplosmiddel, omdat daarin wordt verwezen naar de (pre)klinische studies van Partsch en Zhang, waarin een injecteerbare TU-formulering werd gebruikt met daarin “250 mg of the ester in 2 ml of tea seed oil with 15% benzyl benzoate”.

Of BzBzo een ‘geschikt oplosmiddel is’ is echter niet de toets. Ter beantwoording staat of de vakpersoon, bij beantwoording van het geformuleerde probleem uitgaande van Von Eckardstein, zonder inventieve arbeid tot de oplossing van het probleem zoals weergegeven in de conclusie zou komen. Dat is niet het geval, althans niet zonder hindsight. Als de vakpersoon al op Riffkin zou stuiten, zoals Teva c.s. stelt en Grünenthal betwist, leert die publicatie hem dat ricinusolie een geschikte drager is voor de toediening van injecties met hormonen. In Riffkin werd immers de geschiktheid van ricinusolie als drager specifiek onderzocht. In die publicatie is de geschiktheid van deze drager specifiek voor het hormoon testosteron of van testosteronesters echter niet onderzocht (wel is de oplosbaarheid van testosteron in verschillende oliën, waaronder ricinusolie, weergegeven, zie 2.18). De resultaten van de geschiktheid van ricinusolie als drager voor esters met korte koolstofketens van twee andere hormonen is daarin wel gepubliceerd, maar gesteld noch gebleken is dat die hetzelfde of een vergelijkbaar oplosbaarheidsprofiel hebben als TU. De vakpersoon zou die gegevens niet met verwachting van een redelijk succes extrapoleren naar een ester van een ander hormoon met een lange koolstofketen. In Riffkin worden verder als bestanddelen van de drager naast ricinusolie geopenbaard BzBzo en benzylalcohol, vrijwel steeds in combinatie met gebruikt. Ook dat vormt geen pointer naar de keuze voor alleen BzBzo als co-oplosmiddel voor TU in ricinusolie.

De andere argumenten van Teva c.s. maken evenmin duidelijk waarom de vakpersoon BzBzo als enig co-oplosmiddel zou (niet kon) kiezen. Aan de stelling dat Von Eckardstein een pointer zou bevatten naar BzBzo als (enig) co-oplosmiddel, gaat de voorzieningenrechter voorbij nu het daarbij gaat om een verwijzing naar een zin die is opgenomen in een ander document, Partsch en Zhang, en niet in Von Eckardstein. Die zin, als de vakpersoon daar al op zou stuiten, leert bovendien dat BzBzo als co-oplosmiddel kan worden gebruikt naast ‘tea seed oil’. Teva c.s. heeft niet toegelicht waarom dit voor de vakpersoon relevant is en hem/haar ertoe zou brengen om ricinusolie te combineren met (alleen) BzBzo voor TU. Ook de door (deskundige Vromans van) Teva c.s. genoemde zes commerciële formuleringen16.van hormoonesters die beschikbaar waren als geneesmiddel op de prioriteitsdatum, zouden de vakpersoon, anders dan Teva c.s. betoogt, niet zonder meer tot de keuze voor uitsluitend BzBzo als co-oplosmiddel brengen. Het merendeel van die goedgekeurde geneesmiddelen betreft hormoonesters met een korte koolstofketen. Niet in geschil is dat ook de werkzame stof en in het bijzonder ook de soort ester (dat wil zeggen de lengte van de koolstofketen van het zuur waarmee wordt veresterd), de werking van het depot (want onder meer de lipofiliciteit en viscositeit) beïnvloeden. Teva c.s. heeft niet aannemelijk gemaakt dat de vakpersoon die data zonder meer naar TU zou extrapoleren. In de helft van de genoemde gevallen zijn de als geneesmiddel beschikbare hormoonesters voorts opgelost in een formulering die drie componenten bevat; naast ricinusolie en BzBzo ook benzylalcohol. Het is dan ook niet duidelijk waarom de vakpersoon op basis van die bestaande formuleringen zou kiezen voor een drager van ricinusolie met (alleen) BzBzo als co-oplosmiddel voor TU.

Ook de derde stap, waarbij, als de vakpersoon al tot de keuze van BzBzo als enig oplosmiddel zou zijn gekomen, de juiste verhouding tussen ricinusolie en BzBzo moet worden bepaald zodat daarin 1000 mg TU kan worden opgelost en waarbij een geschikte viscositeit en depotfunctie kan worden behaald, vergt naar voorlopig oordeel inventieve arbeid. Grünenthal betwist dat sprake is van routinematige tests, en dat de vakpersoon zou kiezen voor deze tests, te meer nu alle formuleringen met ricinusolie uit de stand van de techniek waarnaar Teva c.s. verwijst, geen verhoudingen openbaren die vallen binnen de in conclusie 1 geclaimde ranges. Er is, zoals Grünenthal heeft betoogd, geen pointer in de stand van de techniek die de vakpersoon wijst naar de 40/60 drager waar hij volgens Teva cs routinematig op uit zou komen. De enige commercieel beschikbare samenstelling met die verhouding was voor een heel ander hormoon (Proluton depot) voor een andere toepassing. Samenstellingen met werkzame stoffen die meer op TU lijken, hebben andere dragers. In Riffkin ligt het percentage van BzBzo steeds onder de 50%, dus buiten de geclaimde range. Ook de genoemde voor therapeutische toepassing goedgekeurde formuleringen bevatten steeds meer ricinusolie dan BzBzo, met één uitzondering die 41% ricinusolie bevat. De vakpersoon zou uitgaande van de bekende dragers dus eerder kiezen voor een drager met 60% ricinusolie en 40% BzBzo dan andersom.

De stelling van Teva c.s. dat de vakpersoon routinematig op de verhouding 40% ricinusolie en 60% BzBzo uitkomt door het doen van eenvoudige oplosbaarheids- en viscositeitsstudies, waarbij een reeks formuleringen met verschillende verhoudingen ricinusolie en BzBzo worden getest, wordt dan ook verworpen. Uit een aantal, door Teva c.s. overlegde, tests zou blijken dat de vakpersoon daarbij op formuleringen met een drager in de verhouding van 60:40 of 40:60, uitkomt, waarbij hij een voorkeur zou hebben voor de 40:60 drager die een iets lagere viscositeit heeft en dus prettiger voor patiënten te injecteren is. Dat is echter maar de vraag. Alleen de viscositeit en de oplosbaarheid hebben voldoende voorspellende waarde voor de werkzaamheid van het depot in vivo. Grünenthal heeft erop gewezen dat de vakpersoon op basis van zijn algemene vakkennis wist dat meer vol% BzBzo zou leiden tot een lagere viscositeit en lipofiliciteit en dat hij dus zou verwachten dat een drager met meer BzBzo zou leiden tot snellere afgifte van TU en dus tot een verminderd depoteffect, zodat een dit juist wegwijst van de uitvinding.

Het is dan voorlopig oordelend ook zeer de vraag of de vakpersoon zonder inventieve arbeid zou komen tot de vierde stap, testen van 1000 mg TU in een drager van 40 vol% ricinusolie en 60 vol% BzBzo in diermodellen, waarvan Teva c.s. stelt en Grünenthal betwist dat die routinematig zijn. Grünenthal heeft er ook op gewezen dat het extrapoleren van de resultaten van dierproeven naar mensen bij oliedepots lastig is, hetgeen haar deskundige Frijlink onderschrijft.

Het voorgaande leidt tot de conclusie dat de vakpersoon, uitgaande van Von Eckardstein, naar voorlopig oordeel niet zonder inventieve arbeid tot de materie van conclusie 1 (na afstand) zou komen.

Concluse 1 (niet) nawerkbaar?

Teva c.s. heeft subsidiair, voor het geval de inventiviteitsaanval niet slaagt, aangevoerd dat conclusie 1 in dat geval niet over de volle breedte nawerkbaar is. Dit heeft zij toegelicht aan de hand van het reeds genoemde voorbeeld dat 1500 mg TU niet oplosbaar is in 5 ml drager. Een en ander is door Teva c.s. betwist. Zij heeft er onder meer op gewezen, met verwijzing naar haar deskundige Frijlink, dat conclusie 1 niet vereist dat de hoeveelheid TU volledig is opgelost. Dat deels sprake is van een suspensie is dan ook niet uitgesloten. Naar voorlopig oordeel slaagt dit verweer van Grünenthal. Andere niet-nawerkbaarheidsargumenten zijn niet, of niet gemotiveerd, gesteld door Teva c.s.. De zinsnede dat conclusie ‘volgens dezelfde redenering’ (zie 4.10) [als met betrekking tot inventiviteit] de conclusie niet nawerkbaar is, kan voorshands oordelend, zonder nadere toelichting niet slagen.

Slotsom

Er is dan ook naar voorlopig oordeel geen serieuze, niet te verwaarlozen kans dat conclusie 1 ongeldig zal worden bevonden in een bodemprocedure wegens gebrek aan inventiviteit. Nu niet in geschil is dat met het op de markt brengen van Testosteron Teva inbreuk zal worden gemaakt op die conclusie, ligt de verbodsvordering voor toewijzing gereed. De beweerde ongeldigheid van de overige conclusies behoeft bij die stand van zaken geen bespreking.

Vorderingen (in de hoofdzaak)

Inbreukverbod

Gelet op het voorgaande zal het gevorderde inbreukverbod worden toegewezen. Het inbreukverbod zal worden opgelegd aan Teva B.V. en Teva Nederland B.V. Teva c.s. heeft toegelicht dat de werkmaatschappij Pharmachemie niet betrokken is bij de geplande verhandeling van Testosteron Teva, zodat de vorderingen ten aanzien van haar worden afgewezen, hetgeen door Grünenthal niet, althans onvoldoende is weersproken.

Verbod op onrechtmatig handelen

Grünenthal vordert ook een verbod op onrechtmatig handelen om te voorkomen dat Teva c.s. handelingen verricht die mogelijk niet kunnen worden aangemerkt als octrooi-inbreuk, zoals samenwerken met derden om Testosteron Teva in Nederland te vermarkten en het gebruiken en beschikbaar stellen aan derden van haar Nederlandse handelsvergunning. Niet valt in te zien welk belang Grünenthal daarbij heeft nu aan Teva B.V. en Teva Nederland B.V. reeds een inbreukverbod wordt opgelegd, althans, dat heeft Grünenthal niet, of in ieder geval onvoldoende, toegelicht. Deze vordering wordt dan ook afgewezen.

Dwangsom

Als prikkel ter nakoming van het inbreukverbod zal een dwangsom worden opgelegd. De gevorderde dwangsom zal worden gematigd en gemaximeerd als na te melden.

Proceskosten

Partijen hebben een proceskostenafspraak gemaakt. Deze houdt in dat aan de in het gelijk gestelde partij een bedrag van € 40.000,- toekomt. De afspraak die partijen over de proceskosten hebben gemaakt ziet op alle kosten van deze procedure, oftewel zowel in de provisionele vordering als in de hoofdzaak. Grünenthal geldt in zowel de provisionele vordering als in de hoofdzaak als de (hoofdzakelijk) in het gelijk gestelde partij. Aangezien de vorderingen ten aanzien van Pharmachemie worden afgewezen, zullen Teva B.V. en Teva Nederland (in de hoofdzaak en in de provisionele voorziening) hoofdelijk worden veroordeeld tot betaling aan Grünenthal van voornoemd bedrag.

Termijn artikel 1019i Rv

De voorzieningenrechter zal de termijn voor het instellen van een eis in de hoofdzaak als bedoeld in artikel 1019i Rv bepalen op zes maanden na heden.

De voorzieningenrechter

beveelt Teva B.V. en Teva Nederland B.V. met onmiddellijke ingang iedere directe dan wel indirecte inbreuk op het Nederlandse deel van EP 208 in Nederland te staken en gestaakt te houden, in het bijzonder het staken en gestaakt houden van het vervaardigen, aanbieden, in het verkeer brengen, gebruiken, dan wel met dat doel invoeren of in voorraad hebben van Testosteron Teva, zulks op straffe van verbeurte van een onmiddellijk opeisbare dwangsom van € 50.000,- voor iedere dag of gedeelte van een dag dat dit verbod geheel of gedeeltelijk wordt overtreden of – ter vrije keuze van Grünenthal – van € 2.5000,- voor ieder inbreukmakend product waarmee dit verbod geheel of gedeeltelijk wordt overtreden, met een maximum van € 1.000.000;

veroordeelt Teva B.V. en Teva Nederland B.V. hoofdelijk in de proceskosten aan de zijde van Grünenthal, tot op heden begroot op € 40.000,-;

bepaalt de termijn voor het instellen van een eis in de hoofdzaak als bedoeld in artikel 1019i Rv op zes maanden na heden;

verklaart dit vonnis tot zover uitvoerbaar bij voorraad;

wijst het meer of anders gevorderde af.

Dit vonnis is gewezen door mr. M.E. Kokke en in het openbaar uitgesproken op

3 oktober 2023.

2. TEVA NEDERLAND B.V.,

3. PHARMACHEMIE B.V.,

allen te Haarlem,

gedaagden in de hoofdzaak,

verweersters in het incident,

advocaat: mr. A.A.A.C.M. van Oorschot te Amsterdam.

Eiseressen zullen hierna gezamenlijk Grünenthal (vrouwelijk enkelvoud) genoemd worden en afzonderlijk Grünenthal GmbH en Grünenthal B.V. Gedaagden zullen hierna gezamenlijk Teva c.s. (vrouwelijk enkelvoud) genoemd worden en afzonderlijk Teva B.V., Teva Nederland en Pharmachemie.

De zaak is voor Grünenthal inhoudelijk behandeld door mr. Kleemans voornoemd,

mr. A.H. van Duijn, advocaat te Amsterdam en dr. [naam 1] , octrooigemachtigde, en voor Teva c.s. door mr. Van Oorschot voornoemd, mrs. O.P. Swens, S. Moonen en

M. Hendriks, advocaten te Amsterdam en drs. [naam 2] , octrooigemachtigde.

Het verloop van de procedure blijkt uit:

- het verlof van de voorzieningenrechter van 1 september 2023 om in kort geding te dagvaarden, met bepaling van een processchema en de mondelinge behandeling op 12 september 2023;

- de betekende dagvaarding van 4 september 2023 met producties EP01 t/m EP36;- de conclusie van antwoord van 6 september 2023 met producties GP01 t/m GP24;

- de akte houdende overlegging reactieve producties van 7 september 2023 van Grünenthal met producties EP37 t/m EP39;

- de akte houdende overlegging reactieve producties van 8 september 2023 van Teva c.s. met producties GP24 en GP25 (in de akte abusievelijk GP11 en GP12 genoemd);- de mondelinge behandeling van 12 september 2023, waarvan door de griffier aantekeningen zijn gemaakt;

- de ter zitting door partijen gehanteerde pleitnotities, met dien verstande dat de randnummers 78 t/m 85 van de pleitnota van de zijde van Grünenthal zijn doorgehaald omdat die niet zijn gepleit.

Grünenthal maakt onderdeel uit van de Grünenthal-groep, een Duitse farmaceutische onderneming die zich bezighoudt met de ontwikkeling en productie van geneesmiddelen, waaronder een geneesmiddel dat onder de merknaam Nebido wordt verhandeld. Nebido is ontwikkeld door Bayer AG en de productie en verkoop daarvan is in 2022 overgenomen door Grünenthal GmbH. Grünenthal B.V. is houdster van de Nederlandse handelsvergunning voor Nebido.

Nebido is een geneesmiddel met testosteronundecanoaat als actieve stof en wordt gebruikt ter behandeling van een langdurig testosterontekort bij mannen (hypogonadisme). Het wordt (na een opstartfase) eens per 10 tot 14 weken via intramusculaire (hierna ook IM) injectie toegediend. De actieve stof, testosteronundecanoaat (hierna ook TU), is een testosteronester. Deze chemische verbinding wordt in het lichaam omgezet in testosteron en een bijproduct. Nebido wordt blijkens de Samenvatting van de Productkenmerken (hierna: SmPC) aangeboden in een ampul/injectieflacon die 4 ml oplossing bevat met daarin 1000 mg TU (250 mg/ml) opgelost in een drager van ricinusolie (in het Engels ‘castor oil’) en het co-oplosmiddel benzylbenzoaat. Van deze laatste verbinding bevat het geneesmiddel 2000 mg in totaal, dus 500 mg/ml.,

Europees octrooi EP 1 457 208 B9 (hierna EP 208 of het octrooi; korte tijd na verlening is de B1 tekst verbeterd) voor “Methods and pharmaceutical compositions for reliable achievement of acceptable serum testosterone levels” in de Nederlandse vertaling “Methoden en farmaceutische samenstellingen voor het betrouwbaar bereiken van aanvaardbare serumtestosteronniveaus” is aan (een rechtsvoorganger van) Bayer AG verleend op 16 augustus 2006 voor onder meer Nederland op een aanvrage van 15 maart 2004, onder inroeping van prioriteit van de Deense aanvrage DK 200300399 van 14 maart 2003. Bayer AG heeft het octrooi in juli 2022 overgedragen aan Grünenthal GmbH, die sinds 10 februari 2023 in het register van Octrooicentrum Nederland (hierna; OCNL) geregistreerd staat als houdster van het Nederlandse deel van EP 208. Het octrooi expireert op 14 maart 2024.

Teva c.s. maakt onderdeel uit van de Teva-groep, een internationale farmaceutische onderneming die zich bezighoudt met de vervaardiging en verhandeling van generieke en innovatieve geneesmiddelen.

Op 19 december 2022 is aan Teva B.V. een Nederlandse handelsvergunning met registratienummer RVG 129459 afgegeven voor een generieke versie van Nebido met de merknaam Testosteron Teva. De SmPc van Testosteron Teva is vrijwel gelijkluidend aan die van Nebido. Ook Testosteron Teva is goedgekeurd als een ampul/injectieflacon met 4 ml oplossing voor injectie, bevattende 1000 mg TU in een drager van ricinusolie

en het co-oplosmiddel benzylbenzoaat (in een hoeveelheid 500mg/ml). Teva c.s. is voornemens om dit product via Teva Nederland op de markt te brengen.

Bij brieven van 7 februari en 12 april 2023 heeft Grünenthal Teva B.V. er op gewezen dat een marktintroductie van Testosteron Teva inbreuk zal maken op EP 208. Grünenthal heeft Teva B.V. verzocht te bevestigen dat zij EP 208 zal respecteren, dan wel uit te leggen waarom Testosteron Teva geen inbreuk maakt op EP 208. Hierop is geen reactie gekomen.

Bij uitspraak van het Duitse Bundespatentgericht van 1 februari 2023 is het Duitse deel van EP 208 vernietigd, ook in de vorm van verschillende hulpverzoeken die daar voorlagen (en die afwijken van de beperkte conclusies) wegens gebrek aan inventiviteit. Grünenthal heeft hoger beroep ingesteld tegen dit vonnis.

Bij brief van 26 juni 2023 heeft de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport aangekondigd dat Nebido en Testosteron Teva per 1 oktober 2023 zullen worden aangemerkt als onderling vervangbare geneesmiddelen op bijlage 1A van de Regeling zorgverzekering, waardoor zorgverzekeraars één van beide kunnen aanwijzen als preferent geneesmiddel dat binnen dat cluster van het geneesmiddelenvergoedingssysteem als enige wordt vergoed.

Bij vonnis van het High Court of Justice van Engeland en Wales (Patents Court) van 24 juli 2023 is het Engelse deel van EP 208 in eerste aanleg vernietigd. De Engelse rechter concludeerde:

i) The obviousness attack from [naam 3] and the documents to which it cross-refers fails.

ii) All the claims of the Patent as proposed to be amended either conditionally or unconditionally are insufficient for lack of plausibility across their scope and therefore invalid.

In die zaak lagen het octrooi zoals verleend en een hulpverzoek voor.

Bij brief van 24 augustus 2023 heeft Teva B.V. in reactie op de sommatie van 7 februari 2023 aan Grünenthal bericht dat zij voornemens is om Testosteron Teva op te nemen in de update van de G-Standaard van oktober 2023, die op 19 september 2023 wordt gepubliceerd, en vervolgens aan te bieden in Nederland. Teva c.s. stelt dat dit geen inbreuk vormt op EP 208, omdat het Nederlandse deel van EP 208 ongeldig is vanwege gebrek aan inventiviteit en/of nawerkbaarheid. Zij heeft daarbij verwezen naar voornoemde Duitse en Engelse uitspraken.

Grünenthal vordert – samengevat – voor zover mogelijk uitvoerbaar bij voorraad:

Grünenthal legt aan haar vorderingen ten grondslag dat Teva c.s. inbreuk dreigt te maken op EP 208 met haar voorgenomen marktintroductie van het generieke geneesmiddel Testosteron Teva dat onder de beschermingsomvang van (in deze procedure beperkte conclusies 1, 2 en 5 t/m 7 van) het Nederlandse deel van EP 208 valt.

Teva c.s. voert verweer strekkende tot afwijzing van de vorderingen, met veroordeling van Grünenthal in de proceskosten op de voet van artikel 1019i Rv.

Grünenthal vordert – samengevat – voor zover mogelijk uitvoerbaar bij voorraad

bij wijze van provisionele voorziening voor de duur van de procedure:

Grünenthal legt aan haar provisionele vorderingen ten grondslag hetgeen hiervoor in 3.2 is opgenomen. Aan haar tweede provisionele vordering legt zij tevens ten grondslag dat 13 september 2023 om 17:00 uur de laatste mogelijkheid is om Testosteron Teva uit de G-standaard van oktober 2023 te verwijderen. Dit volgt uit het productieschema G-Standaard 2023 waarin dit als laatste moment is genoemd voor het “indienen” van mutaties. De belangenafweging brengt in dit geval mee dat de status quo, in afwachting van een uitspraak in dit kort geding, moet worden gehandhaafd.

Teva c.s. voert verweer strekkende tot afwijzing van de vorderingen.

Op de stellingen van partijen wordt hierna, voor zover van belang, nader ingegaan.

De provisionele vordering onder 1 zal in dit deelvonnis worden afgewezen. Aangezien de voorzieningenrechter (in de hoofdzaak) vonnis zal wijzen op 26 september 2023, althans vóór 29 september 2023, is niet voldaan aan de voorwaarde waaronder de provisionele vordering is ingesteld en heeft Grünenthal ook geen belang bij een voorlopig inbreukverbod.

De provisionele vordering onder 2 zal in dit deelvonnis (grotendeels) worden toegewezen zoals in het dictum verwoord. Dat betekent dat de situatie dat Teva Testosteron niet in de G-standaard staat, en dus niet wordt aangeboden, voortduurt, in ieder geval totdat eindvonnis is gewezen in dit kort geding. De afweging van belangen tussen partijen is daartoe redengevend, zoals hierna wordt toegelicht.

Niet in geschil is dat de laatste mogelijkheid om Testosteron Teva uit de G-standaard van oktober 2023 te verwijderen, vandaag om 17:00 uur is. Dit volgt uit het door Grünenthal overgelegde Productieschema G-Standaard. Grünenthal voert aan dat haar belang bij verwijdering er in is gelegen dat zij direct onherstelbare schade zal lijden zodra Teva c.s. haar generieke product Testosteron Teva in de G-Standaard opneemt. Als gevolg van de aankondiging van de introductie van een generiek alternatief voor Nebido, zullen verzekeraars de prijs direct willen heronderhandelen. Dat geldt te meer, gelet op de beslissing tot clusteren van de Minister genoemd in 2.8 hiervoor. De verkoopwaarde van Nebido zal dan direct verminderen, gelet op het preferentiebeleid en de daarmee samenhangende vastgestelde lagere prijs waartegen het product vergoed zal worden en waarop afnemers direct zullen gaan anticiperen. Dit effect zal zich, naar Grünenthal aanvoert, ook voordoen, zij het mogelijk in mindere mate, wanneer haar vorderingen in de hoofdzaak in dit kort geding worden toegewezen. In dat geval zal Testosteron Teva niet meer uit de G-Standaard van oktober 2023 kunnen worden verwijderd, maar zal een ‘V’ van ‘vervallen’ achter Testosteron Teva (moeten) worden geplaatst in de G-Standaard (al dan niet met gelijktijdige mededeling van de abonnees). Het enkele feit dat het daarin opgenomen is geweest zal, mede gelet op de nog maar korte looptijd van het octrooi, meebrengen dat afnemers op het beschikbaar komen van Teva Testosteron gaan anticiperen. Dat zal leiden tot prijsuitholling en mogelijk omzetderving.

Teva c.s. stelt daar tegenover haar belang om zo snel mogelijk met een generiek geneesmiddel op de markt te komen, in ieder geval voordat het octrooi expireert in maart 2024. Wanneer het provisioneel gevorderde verbod wordt toegewezen en haar nu de mogelijkheid wordt ontnomen om Teva Testosteron in de G-Standaard van oktober 2023 op te nemen, zal dat bij een eindvonnis waarin de vorderingen van Grünenthal worden afgewezen, dat wil zeggen een voorlopig eindoordeel dat het octrooi niet geldig is, met ten minste een maand worden vertraagd.

Teva c.s. heeft desgevraagd niet concreet kunnen maken welke schade zij daardoor zal lijden, laat staan dat die onherstelbaar zou zijn. Ter zitting is gebleken dat er geen concrete aanwijzingen zijn dat derden ook bezig zijn met het verkrijgen van een handelsvergunning voor een vergelijkbaar generiek product. Na een voor haar gunstig eindvonnis in dit kort geding, zal zij het product in de G-standaard van november 2023 kunnen laten opnemen; de sluitingsdatum voor aanmelding van nieuwe producten voor die update is, blijkens het Productieschema G-standaard, 3 oktober 2023 en derhalve na de uitspraak in de hoofdzaak. In voorkomende geval zal zij eventuele schade ten gevolge van een maand uitstel op Grünenthal kunnen verhalen.

De voorzieningenrechter weegt voorts – onder verwijzing naar vaste jurisprudentie2.– mee dat Grünenthal een zeer aanzienlijk belang heeft bij behoud van de status quo, nu Testosteron Teva nog niet in de G-Standaard is opgenomen en nog niet feitelijk op de markt is. Tot slot weegt mee de omstandigheid dat Grünenthal sinds februari 2023 pogingen heeft ondernomen om duidelijkheid te verkrijgen over de marktintroductie van Testosteron Teva met het doel die tegen te houden met inroeping van haar octrooi. Dit is niet in geschil. Teva c.s. heeft er kennelijk bewust voor gekozen om pas op 24 augustus 2023 te reageren met de mededeling aan Grünenthal dat zij voornemens is om Testosteron Teva op te nemen in de update van de G-Standaard van oktober 2023, met de genoemde sluiting voor het indienen van mutaties vandaag, omdat zij het octrooi net geldig acht. Naar eigen zeggen heeft Teva c.s. zo lang gewacht omdat zij voornoemde Duitse en Engelse uitspraken wilde afwachten. Wat daar ook van zij, dit verklaart in ieder geval niet waarom zij een half jaar lang helemaal niet heeft gereageerd (ook niet na een aanmaning in april) en ook na de laatste uitspraak (van de Engelse rechter) nog een maand heeft gewacht.

Bij deze stand van zaken valt de belangenafweging uit in het voordeel van Grünenthal. Teva c.s. zal dan ook worden bevolen om Testosteron Teva uit de G-Standaard van oktober 2023, die op 19 september 2023 wordt gepubliceerd, te doen verwijderen, in afwachting van de einduitspraak in deze kort geding procedure.

De beslissing ten aanzien van de proceskosten en ten aanzien van de vorderingen in de hoofdzaak wordt aangehouden tot 26 september 2023.

De voorzieningenrechter

beveelt Teva c.s. om Testosteron Teva met onmiddellijke ingang en in ieder geval voor 17:00 uur op 13 september 2023 te (doen) verwijderen uit de G-Standaard van oktober 2023, zulks op straffe van verbeurte van een onmiddellijk opeisbare dwangsom van € 250.000,- voor iedere dag of gedeelte van een dag dat dit verbod geheel of gedeeltelijk wordt overtreden;

verklaart dit vonnis uitvoerbaar bij voorraad;

houdt iedere verdere beslissing aan.

Dit vonnis is gewezen door mr. M.E. Kokke en in het openbaar uitgesproken op

13 september 2023.